Indledning

Det er værd at bruge et øjeblik på at gennemgå den vej, der førte til den længe ventede opdatering af Bilag 1 til EudraLex Volume 4 - Retningslinjer for god fremstillingspraksis (GMP).

I 1989 blev den første udgave af guiden "EudraLex-reglerne for lægemidler i Den Europæiske Union" offentliggjort, som blandt sine bind indeholdt bind 4 "EU-retningslinjer for god fremstillingspraksis af lægemidler til humant og veterinært brug" og indeholdt et bilag om fremstilling af sterile medicinske produkter.

En anden udgave blev offentliggjort i 1992 og yderligere opdatering og omstrukturering af guiden kom senere.  Bilag 1 blev også revideret i løbet af 2000'erne, men der er ikke foretaget nogen komplet gennemgang af bilaget siden sidste udgave i 2008, for mere end 10 år siden. En komplet omskrivning har derfor været længe undervejs.



Relevansen af ​Bilag 1 udenfor EU

Som anført i EU-retningslinjerne for god fremstillingspraksis af lægemidler til humant og veterinært brug - Introduktion: "Den farmaceutiske industri i Den Europæiske Union opretholder høje standarder for kvalitetsstyring i udvikling, fremstilling og kontrol af medicinske produkter ... Fremstillingsgodkendelser kræves af alle medicinalproducenter i Den Europæiske Union, uanset om produkterne sælges indenfor eller udenfor Unionen. "

Farmaceutiske producenter inden for EU eller producenter, der leverer produkter til EU, er derfor forpligtet til at overholde EU GMP'er.

EudraLex Vol. 4 Bilag 1 er fælles for medlemslandene i EU, men også de deltagende myndigheder i (PIC/S). Pr. juni 2018 er 48 lande tiltrådt som statsmedlemmer i PIC/S.

Opdateringer eller revisioner af EudraLex Vol. 4 Bilag 1 påvirker derfor GMP-standarderne i brug globalt og har betydelige og vidtrækkende konsekvenser.



Hvordan udkastet til bilaget udviklede sig

En indikation af, at et udkast til en revideret og opdateret version af 2008-version af Bilag 1 var nært forestående, blev givet af Europa-Kommissionen i januar 2015 via et "Concept Paper". Dette blev derefter efterfulgt af adskillige meddelelser om, at en ændring snart ville være nærtforestående. 

Den 20. december 2017 fremlagde Europa-Kommissionen et udkast til et revideret Bilag 1. Efter offentliggørelsen var der en periode med offentlig høring, der løb fra 20. December 2017 til 20. Marts 2018. 

Udkastet til revision havde forsøgt at afspejle mange af de fremskridt inden for steril fremstillingsteknologi, der var sket i de foregående 10 år, siden bilaget blev opdateret, især med hensyn til RABS, isolatorer og teknologier til engangsbrug. Der var derfor nogle væsentlige ændringer i forhold til disse områder, men også opdateringer til vejledningen om operatøruddannelse og kvalifikation, kvalificering af desinfektionsmidler til renrumsoverflader og deres udløbsperioder under brug, procesvandssystemer, andre anlægsfunktioner og lukkede fremstillingssystemer. Der var en accept og tilpasning med ICH Q 9 (kvalitetsrisikostyring) og ICH Q 10 (farmaceutisk kvalitetssystem), og det nye udkast opfordrede implicit til at bruge principperne for kvalitetsrisikostyring (QRM), med adskillige henvisninger til QRM foretaget i hele dokumentet.



Virkningen af ​​opdateringen af Bilag 1 på rengøring og desinfektion

Af de mange ændringer, som bilagsudkastet indeholdt, vil denne artikel især se på den indflydelse, som udkastet havde på kravene til rengøring og desinfektion, og om den seneste version (Bilag 1 v. 12 februar 2020) har ændret vejledningen betydeligt i denne henseende.

Det er korrekt, at det, der er i det seneste udkast, muligvis ændres igen efter høringsperioden. Retningen for vejledningen er dog rimelig klar. Det første udkast tilskyndede til, at kontamineringskontrol og de skridt, der blev taget for at minimere risikoen for kontaminering (som inkluderer rengøring og desinfektion), blev betragtet som en helhed - nu ændret i v. 12 for at påtale, at det hele betragtes som "sammen" indenfor en dokumenteret kontamineringsstrategi (CCS). 

Det vil blive betragtet som klogt for producenter af sterile produkter at sammenligne de foreslåede ændringer i udkastet med procedurer og fremgangsmåder på deres egne steder for at afgøre, om der er behov for justeringer af CCS på stedet for fortsat at overholde retningslinjerne.  



Rengøring versus desinfektion og fokus på restkoncentrationer af desinfektionsmiddel

Bilag 1 vs. 12. februar 2020

"4.36 Desinfektion af renrum er især vigtigt. De skal rengøres og desinficeres grundigt i overensstemmelse med et skriftligt program. For at desinfektion skal være effektiv, skal der foretages forudgående rengøring for at fjerne overfladeforurening ... Rengøringsprogrammer skal effektivt fjerne rester af desinfektionsmiddel. "

"5.4 Rengøringsprocessen [udstyr] skal valideres til:

i. Fjern eventuelle rester eller affald, der skadeligt påvirker effekten af ​​det anvendte desinfektionsmiddel.

ii. Minimer kemisk, mikrobiel og partikelforurening af produktet under processen og inden desinfektion. "Det har i nogen tid været accepteret, at udtrykkene"rengøring" og "desinfektion" skal betragtes som to forskellige udtryk, og det kan ofte være nyttigt at betragte dem som to tydeligt forskellige processer indenfor renrumsmiljøer.

Bilag 1, der tidligere blev kaldt "Sanitet", var allerede blevet omdøbt til "Desinfektion" og udvidet i bilagsudkastet udgivet i 2017, hvilket indikerer, at dette var et område med øget fokus. Adskillelsen af ​​disse to processer er nu klart angivet. 

Rengøringsprocessen er at fjerne fysisk snavs, smuds eller restkoncentrationer af desinfektionsmiddel fra en overflade, som ellers kan udgøre en risiko for fysisk, kemisk eller partikelforurening i renrumsområdet eller de produkter, der produceres i det. Tilstedeværelsen af ​​snavs, smuds eller restkoncentrationer på en overflade kan også udgøre en fysisk barriere, der forhindrer kontakt med eventuelle desinfektionsmidler, der påføres en overflade eller på tilstedeværende mikroorganismer, hvilket potentielt kan påvirke effekten af desinfektionsmidlet.

Rengøring af større mængder af snavs eller smuds udføres normalt ved hjælp af passende (HEPA-filtrerede) støvsugere eller ved vådaftørring eller afvaskning med vand af en passende kvalitet eller et specifikt rengøringsmiddel til renrum, udviklet til at opbløde og/eller opløse smuds for nemmere at fjerne det.

I modsætning hertil, refererer desinfektion til anvendelsen af et kemikalie med en kendt antimikrobiel aktivitet eller virkning i en bestemt kontakttid for at reducere enhver tilstedeværende biobyrde til et acceptabelt niveau.

Der har i nogen tid været bekymring over restkoncentrationer af desinfektionsmidler, der forbliver på overflader efter påføring, og der er adskillige eksempler på, at farmaceutiske virksomheder modtager observationer og påtaler for tilstedeværelsen af ​​synlige rester i renrumsmiljøet. 

Tilstedeværelsen af ​​synlige rester er før i tiden ofte blevet set som en indikation af, at en rengørings- og desinfektionsproces ikke er fuldstændig i kontrol, da selve aktiviteten efterlader en "kontaminant" på overfladen. Bilagsudkastet tager det nu videre, og lufter bekymring for, at restkoncentrationer i sig selv kan have skjulte virkninger.

Rotation og anvendelse af desinfektionsmidler

Bilag 1 vs. 12. februar 2020

"4.36 Desinfektion af renrum er især vigtigt. De skal rengøres og desinficeres grundigt i overensstemmelse med et skriftligt program ... Mere end en type desinfektionsmiddel bør anvendes for at sikre, at de har forskellige virkningsmåder, og at deres kombinerede anvendelse er effektiv mod alle bakterier og svampe. Desinfektion bør omfatte periodisk brug af et sporicid middel. Overvågning bør foretages regelmæssigt for at vurdere effektiviteten af ​​desinfektionsprogrammet og for at opdage ændringer i typer af mikrobiel flora (f.eks. organismer, der er resistente over for den nuværende desinfektionsordning)."

"4.38 Desinfektionsmidler og rengøringsmidler, der anvendes i klasse A-zone og klasse B-områder, bør være sterile inden brug (desinfektionsmidler, der anvendes i klasse C og D, kan også kræves at være sterile). Hvor desinfektionsmidlerne og rengøringsmidlerne laves af producenten af sterile produkter, skal de overvåges for mikrobiel kontaminering. Fortyndinger skal opbevares i tidligere rengjorte beholdere og bør kun opbevares i afgrænsede perioder. Hvis desinfektionsmidlerne og rengøringsmidlerne leveres "færdige", kan resultater fra analysecertifikater eller lignende accepteres under forudsætning af vellykket gennemførelse af den relevante leverandørkvalifikation."



Desinfektionsmidler er normalt opdelt i bredspektrede desinfektionsmidler eller sporicider (normalt mere aggressive, oxiderende kemikalier, der er i stand til at trænge ind og dræbe bakterielle endosporer). 

Mens kravet om at rotere et bredspektret desinfektionsmiddel med et sporicid "i overensstemmelse med et skriftligt program" (dvs. ikke kun bruge sporicider reaktivt) forbliver uændret, er bilagsudkastet v. 12 udstedt i februar 2020 } ændret lidt. Det ser nu ud til at antyde brugen af ​​to forskellige (muligvis bredspektrede) desinfektionsmidler med forskellige virkningsmåder udover den periodiske anvendelse af et sporicid middel, men dette kræver en afklaring.

Mens denne praksis undertiden ses, kan der være ringe værdi i at rotere to bredspektrede desinfektionsmidler, der udøver en effekt på et lignende spektrum af organismer. At have to bredspektrede desinfektionsmidler, der skal roteres, kan også øge kompleksiteten med hensyn til SOP'er og procedurer og øge byrden med validering og kontrol af materialer på stedet. 

Bilagsudkastet v. 12, måske skuffende, henviser fortsat til organismer, der er 'resistente' over for desinfektionsregimet. Begrebet erhvervet snarere end medfødt modstand, der forekommer på et sted, har været et omstridt punkt i årevis, med få beviser for disse forestående fænomener. 

Kravet om, at desinfektionsmidler skal være effektive mod den typiske flora, der opstår, og tanken om, at effekten af ​​de anvendte desinfektionsmidler og de typer organismer, der opstår, skal holdes under overvejelse, er sundt. Dette er formålet med periodisk anvendelse af et sporicid for at sikre, at den anvendte desinfektionsmiddelrotation har et fuldt spektrum af aktivitet, inklusive mod bakterielle endosporer. 

Kravet om, at desinfektionsmidler og rengøringsmidler, der anvendes i klasse A-zone og klasse B-områder, skal være sterile før brug (betegnet som grad A- og B-områder i bilag 1 2008 og i 2017 udkast) og for løsninger, der skal overvåges for mikrobiel kontaminering, fortsætter.

Interessant nok fremhæver bilag 1 udkast v. 12, at desinfektionsmidler, der anvendes i klasse C og D, muligvis også skal være sterile. Dette er igen en indikation af, at QRM-principper skal anvendes. Brugen af sterile produkter i områder med lavere klasse bør ikke udelukkes, hvis et forurenende stof, der findes i et desinfektionsmiddel, kan have en skadelig indvirkning på et produktionsområde og/eller de produkter, der fremstilles inden for dette område. 

Intern tilberedning af desinfektionsmiddel af koncentrater

Bilag 1 vs. 12. februar 2020

"4.38 Hvor desinfektionsmidlerne og rengøringsmidlerne laves af producenten af sterile produkter, skal de overvåges for mikrobiel kontaminering. Fortyndinger skal opbevares i tidligere rengjorte beholdere og bør kun opbevares i afgrænsede perioder. Hvis desinfektionsmidlerne og rengøringsmidlerne leveres "færdige", kan resultater fra analysecertifikater eller lignende accepteres under forudsætning af vellykket gennemførelse af den relevante leverandørkvalifikation."

Koncentratversioner af desinfektionsmidler har længe været brugt og anses af mange for at være et praktisk og omkostningseffektivt middel til at producere store mængder desinfektionsmiddel til brug. I bilagsudkast 1 udstedt i 2017, står det imidlertid klart, at der var øgede overvejelser omkring filtreringsprocesser, herunder minimering af antallet af aseptiske manipulationer (herunder ikke-iboende aseptiske forbindelser), filtreringsprocesbetingelser, test af filterintegritet, validering før og efter brug, filtertryk under brug, bakteriel tilbageholdelse og filterhåndtering, der alle påvirkede desinfektionsmidler, som blev klargjort og filtreret i sterile områder.

Oprindeligt krævede bilagsudkast 1 2017, at der tages en vandprøve med en "worst case location" hver gang systemet bruges til fremstillings- og fremstillingsprocesser. Dette er nu markant nedtonet i v. 12-udkastet.

På trods af det reducerede krav til  vandtest i det seneste udkast, bør slutbrugere stadig overveje de "samlede omkostninger" ved klargøring af desinfektionsmidler fra koncentrater med den øgede kontrol med deres klargøring og filtrering. Den yderligere uddannelse, dokumentation og overvågning, der kræves til processen, skal også indregnes.

Validering af effekten af desinfektionsmiddel og udløbsperioder under brug

Bilag 1 vs. 12. februar 2020

 "4.37 Desinfektionsprocessen skal valideres. Valideringsundersøgelser skal påvise desinfektionsmidlers egnethed og effektivitet på den specifikke måde, hvorpå de anvendes, og bør understøtte udløbsperioderne ved brug af forberedte løsninger. "

"4.38 Fortyndinger skal opbevares i tidligere rengjorte beholdere og bør kun opbevares i afgrænsede perioder. Hvis desinfektionsmidlerne og rengøringsmidlerne leveres "færdige", kan resultater fra analysecertifikater eller lignende accepteres under forudsætning af vellykket gennemførelse af den relevante leverandørkvalifikation."

I bilaget står det klart, at effektiviteten (effekten) af desinfektionsmidler skal valideres, og at valideringen skal være repræsentativ for den specifikke måde, de bruges på. Dette forstærker, at slutbrugere af desinfektionsmidler nøje bør overveje kontaktpunkter, overfladematerialer og metode, der bruges til at validere desinfektionsmidler. 

Det kræver også, at "udløb under brug" og holdbarhed på opløsning af desinfektionsmiddel demonstreres gennem validering. Dette kan involvere en valideringsundersøgelse for at bestemme, hvor længe et koncentrat eller en fortynding fremstillet ud fra et koncentrat, forbliver effektivt, stabilt og uforurenet efter åbning. Dette kan repræsentere en yderligere øget byrde for brugerne, der forbereder vaskemiddel eller produkter med desinfektionsmiddel  fra koncentrat i stedet for at bruge "færdige" eller klar-til-brug-produkter. Her indrømmer bilagsudkastet, at analysecertifikater eller lignende fra godkendte leverandører kan være tilstrækkelige, hvilket tilsidesætter behovet for validering.

Konklusion:

Den reviderede version 12 af bilagsudkast 1 udstedt i februar 2020 bevarer meget af "kørselsretningen" for 2017-udkastet med hensyn til vejledningen til rengøring og desinfektion som en integreret del af en kontamineringskontrolstrategi (CCS). 

Nogle af de vigtigste fokusområder i både 2017-udkastet og den nyeste version (v. 12) er nu:

• Bilaget rejste bekymring for, at restkoncentrationer kan have nogle skjulte virkninger.


• Indebærer, at brugen af ​​to forskellige bredspektrede desinfektionsmidler med forskellige virkningsmåder udover den periodiske anvendelse af et sporicid middel er påkrævet/ønskeligt. 


• Kravet om, at desinfektionsmidler og rengøringsmidler, der anvendes i klasse A-zone og klasse B-områder, skal være sterile før brug, fortsætter.


• Den potentielle anvendelse af sterile desinfektionsmidler i klasse C og D-renrum, baseret på QRM.


• Validering af effekten af desinfektionsmiddel skal være repræsentativ for den specifikke måde, de anvendes. 


• "Udløbsdato under brug" eller holdbarhed skal også demonstreres gennem validering, hvis desinfektionsmiddel fremstilles internt. 

Den endelige version af bilaget vil altid stadig indeholde noget tekst, der kan være åbent for fortolkning og naturligvis aldrig vil være en perfekt vejledning til alle læsere. Yderligere offentlig høring er i gang, og et udvalgt antal relevante branchegrupper og organisationer er klar til at komme med yderligere kommentarer, foreslå præciseringer og ændringsforslag til ordføreren.

Det er håbet, at denne kortere høringsperiode med et mere fokuseret udvalg af grupper og organisationer kan levere en endelig version af bilag 1 i 2020.