Figur 1: Eksempel på grænseberegning af en OSD-produktion (alle tal er oplyst af forfatteren).

Denne artikel blev oprindeligt bragt i nummer 6/2025 af tidsskriftet Pharmind.
Tilgængelig her med tilladelse fra udgiveren.

Abstrakt

En effektiv rengøringsvalidering er en vigtig brik for en vellykket myndighedsinspektion i medicinalindustrien. Det er en løbende udfordring at udvikle og vedligeholde et program til rengøringsvalidering, der opfylder alle lovgivningsmæssige forventninger. Et solidt program inkluderer strategier for udvikling af rengøringsprocesser, repræsentative produkttests, gruppering af udstyr, oplæring af operatører, analytiske metoder og prøvetagning samt acceptkriterier og fastsættelse af grænseværdier for validering af rengøring. Denne artikel vil belyse den forberedelse, der kræves for at flytte rengøringsvalideringsaktiviteter til en digital platform. Digital datahåndtering har flere fordele, og forfatteren ønsker at vise nogle af de centrale aspekter også med henblik på digital transformation i farmaceutisk produktion. Udover det, kan målet med digital transformation være at få en hurtigere beslutning om, hvorvidt nye formuleringer kan implementeres på stedet, eller om de er en ny worst case. Også dette aspekt vil blive diskuteret.

Indledning

Inden for medicinalindustrien har der allerede været et betydeligt antal artikler og publikationer relateret til digitalisering i de seneste år. Denne artikel har til hensigt at dykke ned i de igangværende diskussioner omkring digitalisering og fokusere på de enkelte aspekter relateret til rengøringsprocesser, deres dokumentation samt optimering.

Målet er at kortlægge de potentielle fordele og understrege de fordele, der opnås ved overgangen fra traditionelle papirbaserede systemer til et miljø, hvor disse processer understøttes af validerede digitale løsninger.

Med denne artikel ønsker forfatteren at øge bevidstheden om den udbredte anvendelse af manuelle og papirbaserede protokoller medicinalindustrien. Meget ofte mangler der dialog mellem relevante interessenter og tværfaglige teams om digitalisering af disse processer. Gennem diskussioner kan du identificere, at mange farmaceutiske fagfolk stadig mener, at papirbaserede processer stadig er effektive og tilstrækkelige, som de er. Forfatteren håber, at fordelene ved digitalisering i rengøring bliver meget indlysende efter gennemgang af denne artikel.

Bemærkninger til papirbaseret dokumentation

Rengøringsvalidering er et vigtigt aspekt af kvalitetssikringen i farmaceutisk produktion. Det spiller en afgørende rolle i at sikre, at produktionsudstyr rengøres korrekt for at forhindre krydskontaminering mellem produkter, hvilket kan have mulige konsekvenser for patientsikkerheden, produktintegriteten og deres effektivitet.

For at igangsætte et rengøringsvalideringsprojekt i farmaceutisk produktion med henblik på at validere en rengøringsproces, skal en række grundlæggende aktiviteter gennemføres. Disse opgaver involverer ofte beregninger, tabeller og dataanalyse, såsom projektplanlægning, beregning af samlet produktkontaktflade, beregning af MSC-grænser (maksimal sikker restoverførsel), repræsentative testaktiviteter og identifikation af worst case-produkter.

For disse aktiviteter kan validerede digitale værktøjer være en betydelig forbedring af dataintegriteten. Forfatteren ønsker at forklare denne udtalelse med et eksempel på en tabel, der anvendes til beregning af MSC-grænser i produktion af orale faste doseringsformer (OSD) (fig. 1).

Figur 1 er et eksempel på, hvordan MSC kan vurderes ved hjælp af forskellige måder at beregne acceptable prolongationsgrænser inkl. sundhedsbaserede eksponeringsgrænser nævnt i EU-bilag 15¹.

Spørgsmål, der er direkte relateret til disse typer tabeller, kan være:

1. Er kilden til dataene kendt?
2. Hvem indtastede dataene?
3. Er dataene godkendt af relevante fageksperter (SME'er)?
4. Hvornår og hvem foretog den sidste ændring af dataene?
5. Er der en procedure for at igangsætte arbejdsgange, når tallene eller beregningerne skal opdateres i tabellen?
6. Hvordan sikrer virksomheden, at alle relevante kolleger arbejder med den nyeste version af tabellen?

For at løse disse udfordringer effektivt er der observeret forskellige metoder. I forbindelse med papirbaserede systemer er den mest tidskrævende opgave typisk arbejdsgangen for dokumentgodkendelse. Denne proces involverer udskrivning af dokumentet og rundsendelse af det blandt relevante interessenter til deres underskrifter - ofte en langvarig og langsommelig procedure.

Efterfølgende trin i dokumentstyringsprocessen omfatter lagring af den fysiske papirkopi i et arkivrum samt en scannet version på en digital placering, f.eks. et SharePoint-websted. Disse foranstaltninger indebærer imidlertid flere vanskeligheder, navnlig når indholdet af et dokument skal ajourføres - f.eks. ved introduktion af et nyt produkt. Medarbejderne skal derefter kontrollere, at de arbejder med den korrekte version af dokumentet ved at sammenligne den arkiverede papirkopi, den scannede kopi og den nyeste elektroniske fil.

For at overvinde denne meget ineffektive og fejlbehæftede praksis kan virksomheder vælge alternativer, såsom adgangskodebeskyttede filer eller elektroniske dokumentstyringssystemer (DMS). I sådanne systemer opbevares og gøres de validerede og godkendte dokumenter tilgængelige på en mere strømlinet og sikker måde.

Figur 2: Masterdatatabel i et digitalt valideret rengøringsvalideringsværktøj.

Digitalisering i validering - Identifikation af Worst Case

Implementering af et valideret digitalt værktøj kan løse flere problemer forbundet med traditionelle papirbaserede dokumentationsprocesser. Her er et par måder, hvorpå et digitalt system kan forbedre effektivitet og overholdelse:

1. Dokumentgenerering: Systemet muliggør oprettelse af specifikke brugerprofiler med forskellige adgangsniveauer, såsom forfatter, korrekturlæser og godkender. Dette sikrer, at kun udpegede personer, der er identificeret af organisationen, kan få adgang til dokumenter og udføre relevante opgaver og derved opretholde kontrol og integritet gennem hele dokumentets livscyklus.
2. Ændringshistorik: Når hver bruger logger ind på systemet ved hjælp af deres unikke legitimationsoplysninger, kan alle handlinger, der udføres på et bestemt dokument, spores med det samme. Denne funktion registrerer, hvem der har foretaget ændringer, hvornår de blev foretaget, og årsagerne til disse ændringer, hvilket sikrer fuld sporbarhed og forbedrer overholdelsen af god dokumentationspraksis (Good Documentation Practice (GDP)).

Ved beregning af MSC ville det første skridt i en valideret digital softwareløsning f.eks. være at indtaste de såkaldte stamdata (fig. 2) i systemet. Dette skaber en nøjagtig registrering lige fra starten, strømliner de efterfølgende trin og sikrer konsistens på tværs af hele processen, også under hensyntagen til en styringsproces til ændringer i tilfælde af, at der kræves ændringer.

Figur 2 viser en liste over stamdata, der er nødvendige for at gennemføre MSC-vurderingen. Omfanget og detaljeringen af stamdataene er afgørende for den strategi, der anvendes til at fastsætte grænsen for sikker overførsel, som er identisk med den manuelle tabelberegningsmetode, der tidligere er diskuteret. Brugen af stamdata inden for valideret software giver dog klart nogle fordele.

En vigtig fordel ved valideret software er, at brugerne forhindres i tilfældigt at tilføje eller slette parametre, blot fordi de synes at være relevante for et specifikt produkt. Dette kontrolniveau betyder, at et minimumsdatasæt - stamdataene - skal indtastes og godkendes af udpegede personer. Dette krav sikrer ensartethed, da beregningen af sikker overførsel altid beregnes ved hjælp af det samme datasæt på tværs af alle produkter og udstyr.

I forfatterens samtaler med kvalitetskontrolspecialister har han erfaret, at de værdsætter at have klar og entydig vejledning omkring de krævede masterdata. I det nuværende landskab er der betydelig usikkerhed om, hvilke elementer der skal evalueres, hvilket ofte får interessenter til at overveje overdrevne og potentielt irrelevante data. Denne yderligere kontrol kan resultere i længere tid til at gennemføre vurderingen ved hjælp af de traditionelle manuelle metoder. Omvendt er der i et digitalt softwaremiljø klare instruktioner om, hvilke parametre der skal vurderes, hvilket kan fremskynde afslutningen af hver vurdering.

Ved hjælp af masterdataene sammen med softwarens indbyggede logik til beregning af MSC identificerer det digitale system konsekvent grænserne ved hjælp af nøjagtig den samme data- og beregningsbaggrund. Som følge heraf kan softwaren fastlægge MSC-grænsen for hvert udstyr, og denne bestemmelse kan nemt vises i softwaregrænsefladen, hvor den acceptable overfladegrænse (SAL, fig. 3) er angivet.

Brugen af digitale værktøjer til rengøringsvalideringsaktiviteter, såsom identifikation af maksimale sikre grænser, viser de potentielle fordele ved at skifte fra et papirbaseret system til en digitaliseret tilgang. En af de primære fordele er øget overholdelse, hvilket lettes ved at have en historik-log i realtid, hvor alle handlinger let kan spores. Dette sikrer, at data altid kan henføres, er læselige, samtidige, originale og nøjagtige (ALCOA). Ved at udnytte disse digitale fordele kan organisationer opnå en højere standard for dataintegritet og proceseffektivitet, hvilket i sidste ende forbedrer kvalitetssikringen af deres rengøringsvalideringsprocedurer.

Figur 3: SAL identificeret ved digital software.

På formulararket (fig. 4) kan du observere felter, som operatører skal udfylde manuelt. Ud over at registrere temperatur og fugtighed skal operatøren også notere tidspunktet for inspektion af måleenheden sammen med deres initialer og datoen. Felterne for temperatur og fugtighed er fremhævet med orange, fordi disse er de kritiske oplysninger, der er nødvendige. De felter, der er fremhævet med blåt, er der derimod for at bekræfte, hvornår og hvem, der udførte denne rapporteringsopgave.

Hvis denne proces udføres ved hjælp af valideret digital software, vil operatøren først logge ind på systemet med unikke legitimationsoplysninger. Når de får adgang til deres daglige tidsplan, vil opgaven med at aflæse fugtighed og temperatur være angivet. Operatøren vil aflæse sensormålingerne og indtaste værdierne direkte i systemet, som automatisk registrerer og gemmer oplysninger om, hvem der udførte opgaven og hvornår.

Mens papirformularen typisk arkiveres og gemmes, medmindre der opdages afvigende data (out-of-specification (OOS)), tilbyder digitale værktøjer udvidede muligheder. Det giver en klar visualisering af temperaturtendenser (fig. 5), potentielt på tværs af forskellige årstider, og giver indsigt i konsistensen af disse værdier.

Sammenligner man det udfyldte skemaark (fig. 4) med den grafiske evaluering af det digitale værktøj (fig. 5), er det indlysende, at den grafiske evaluering har betydelige fordele. På den grafiske evaluering kan du let identificere:

1. Hvad er øvre og nedre grænser?
2. Placering af data relateret til grænserne.
3. Kan der observeres en tendens?

Identifikationen af ovenstående detaljer fører til, at du får en meget bedre forståelse af data.

Figur 5: Graf til overvågning af temperaturen i lagerrummet ved hjælp af et digitalt værktøj.

Løbende verifikation af rengøringsprocessen

Brugen af et sådant digitalt værktøj effektiviserer ikke kun dataregistreringen, men kan også muliggøre statistisk evaluering af data over tid. Dette kan endda give mulighed for justeringer i kontrolhyppigheden, hvilket potentielt kan reducere arbejdsbyrden for operatørerne.

Ud over den forbedrede procesforståelse kan den statistiske evaluering af proceskapabiliteten (Cpu, fig. 6) anvendes i en risikobaseret tilgang til rengøringsvalidering for at fastlægge omfang, formalitet og dokumentation². Gældende vejledningsdokumenter, såsom ASTM E3106-22 Standard Guide for Science-Based and Risk-Based Cleaning Process Development and Validation³, fremhæver, at det anbefales, at rengøringsprocesser anvender teknologier til at måle, kontrollere og registrere kritiske input/output-variable i rengøringen for at opdage kritiske fejl og sikre en pålidelig og ensartet procesydelse. Det fremhæves også, at data fra disse tilgange bør evalueres statistisk. Modeller kan udvikles, og efterfølgende kørsler kan sammenlignes med modellen for at afgøre, om rengøringen svarer til modellen eller bruges til realtidsfrigivelse af udstyr (se afsnit 9.4.5.1 og 9.4.5.2 i ASTM 3106-22).

Disse aktiviteter vil ikke være mulige ved hjælp af den traditionelle papirbaserede/logbogs-dokumentation. I dette tilfælde kan det kun realiseres ved yderligere indsats, der overfører dataene til et digitalt system manuelt.

Figur 6: Temperaturprofil for en rengøring inkl. CPU ved hjælp af digital softwareløsning.

Digitalisering af formularer i produktionslokaler

Ud over dokumentation i forbindelse med rengøring af produktkontaktflader og rengøringsvalideringsaktiviteter er der andre hygiejnerelaterede handlinger i produktionsmiljøer, der kræver grundig dokumentation. Et sådant eksempel er rengøring af produktionslokaler. Den nuværende praksis med at dokumentere det sted/lokale, hvor rengøring skal udføres, er at bruge formularer/logbøger som den, der er vist i fig. 7.

Figur 7 illustrerer, hvordan rengøringsaktiviteter, der er anført på venstre side af fig. 7, registreres med initialer og underskrifter fra den operatør, der har udført dem. Denne metode formår imidlertid ikke at registrere vigtige oplysninger såsom varigheden af rengøringsopgaven eller det præcise tidspunkt for udførelsen, hvilket fremgår af deres fravær i figur 7. Da det er en papirbaseret formular, er den kun tilgængelig i det specifikke produktionslokale, hvor rengøring finder sted. Derfor kræver gennemgang af denne formular fysisk tilstedeværelse i området.

Figur 7: Dokumentation for rengøring af et produktionslokale (månedlige aktiviteter).

Dokumentet vist i fig. 7 gennemgås månedligt af den ansvarlige person. Når manglende overholdelse til sidst opdages, udløser det en undersøgelse. Imidlertid kan betydelige forsinkelser mellem hændelsens forekomst og dens opdagelse hindre efterforskningsprocessen, da personalet kan have svært ved at huske hændelsens detaljer, inkl. hvad der skete, hvornår det skete og hvorfor.

Implementering af en digital softwareløsning til rengøringsaktiviteter i produktionslokaler (fig. 8) kan forbedre overvågningen af lokalernes aktuelle status og angive, om de er rene, beskidte eller ved at blive rengjort. Det letter også sporingen af den tid, der kræves for at fuldføre en rengøringsopgave. Ved at bruge et digitalt værktøj er der øjeblikkelig klarhed over alle udførte aktiviteter, hvilket forbedrer tilsynet og rettidig identifikation af eventuelle problemer.

At gå væk fra papirbaserede processer, såsom rengøringsvalidering og logbogsaktiviteter, som forfatteren tidligere har omtalt, og over til et digitalt softwareværktøj kan i høj grad effektivisere driften.

Følgende tidskrævende aktiviteter kan elimineres med indførelse af digitale løsninger:

1. Forberedelse af dokumentet, inkl. opdateringer af datoer og andre relevante detaljer manuelt.
2. Udskrivning af dokumentet; dette har også en bæredygtighedsfordel, da det reducerer papirforbruget.
3. Manuel ændring af det udskrevne dokument, hvis nødvendigt, hvilket kan kræve yderligere håndskrevne ændringer.
4. Fysisk distribution af det udskrevne dokument til det sted, hvor det er nødvendigt.
5. Manuel udfyldelse af papirformularer, logbøger eller instruktioner.
6. Indsamling af de færdige dokumenter til senere gennemgang og arkiveringsformål.
7. Gennemgang af dokumenterne af den ansvarlige person.
8. Arkivering af det fysiske dokument, hvilket omfatter arkivering og administration af lagerplads.
9. Lokalisering af dokumentet under inspektioner eller revisioner, en proces, der kan være tidskrævende og udfordrende, hvis registreringerne er omfattende.

Bemærkelsesværdigt har forfatteren erfaret, at et farmaceutisk produktionsanlæg med ca. 500 ansatte printer over 170.000 ark papir hvert år. Med alle de håndteringstrin, der er nævnt ovenfor, svarer dette til ca. 3 fuldtidsækvivalenter (FTE), der udelukkende er dedikeret til administration af disse udskrifter.

Figur 8: Oversigt over rengøringsaktiviteter i produktionslokaler ved hjælp af digitalt værktøj.

Digitalisering fremmer optimering

I denne artikel har forfatteren drøftet flere eksempler på at gå fra papirdokumentation til et digitalt værktøj. Eksemplerne har alle det til fælles, at et digitalt værktøj leverer realtidsdata i stedet for gennemgange, der finder sted efter en vis tid. Procesforståelsen forbedres også ved hjælp af et digitalt værktøj, fordi du er i stand til at gennemgå og evaluere dataene på en mere korrekt måde (endda bruge statistisk evaluering og modeller). Baseret på denne forbedrede proces kan forståelsen af mulighederne for optimeringer identificeres, og ofte også evalueres meget lettere. Hvis du ser fremad i aspektet ved at bruge kunstig intelligens (AI) i farmaceutiske virksomheder, er digitaliseringen, der sker i dag, bestemt det første skridt til at få datafeedet til disse nye teknologier.

Konklusion

Denne artikel har undersøgt potentialet ved at bruge et valideret digitalt softwareværktøj til at styre en bred vifte af aktiviteter, fra rengøringsvalidering, såsom identifikation af maksimal sikker grænse til almen hygiejneovervågning og endda rutinemæssige logbogsopgaver. Den væsentligste fordel ved at bruge et digitalt værktøj er den forbedrede kvalitetskontrol, det tilbyder ved at have alle data let tilgængelige til enhver tid. Implementering af valideret digital software muliggør evaluering af data gennem statistiske værktøjer eller andre metoder, hvilket sikrer, at alle aktiviteter på stedet er under kontrol, og dermed beskytter både patientsikkerhed og kvaliteten af farmaceutiske produkter.

Referencer

1. EudraLex - bind 4 - Retningslinjer for god fremstillingspraksis (GMP) - Bilag 15 Kvalificering og validering, 2025. marts. health.ec.europa.eu/document/download/7c6c5b3c-4902-46eab7ab- 7608682fb68d_en?filename=2015-10_annex15.pdf
2. Walsh A, et al. The Shirokizawa Matrix: Bestemmelse af indsatsniveau, formalitet og dokumentation i rengøringsvalidering. 11. dec., 2019. www.pharmaceuticalonline.com/doc/the-shirokizawamatrix-determining-the-level-of-effort-formality-documentationin-cleaning-validation-0001
3. ASTM International, 2022. E3106-22 Standardvejledning til videnskabsbaseret og risikobaseret rengøringsprocesudvikling og -validering. ASTM E3106, West Conshohocken, PA (USA). store.astm.org/ e3106-22.html

Linkene blev sidst tilgået den 12. marts 2025.