Hvad er en smittekontrolstrategi (CCS)?

De, der er fortrolige med EU-reglerne, ved, at de har en ordliste. Når de tre ord 'smittekontrolstrategi' bruges sammen, antager man, at ordlisten er det rette sted at kigge for en klar definition.

I det forrige udkast til bilag 1 fra 2017, blev smittekontrolstrategien (CCS) nævnt og sat i sammenhæng, men ikke inkluderet i ordlisten. Det er siden blevet tilføjet i den aktuelle version (12), hvilket får os til at spørge hvorfor?

Så betyder det noget, og hvad fortæller det os? De tre ord passer tydeligt sammen, og når de kombineres, har du en klar forklaring på, hvad du skal gøre. Både afsnittet om overvågning​​​​​​​ i bilag (1) og principafsnittet (2) i bilagsudkastet fra 2017 og nu v.12 i 2020, giver en nyttig mængde detaljer om, hvorfor du skal have en CCS på plads. I det væsentlige er det en cyklisk proces designet til at tilskynde producenterne til at identificere, evaluere og kontrollere risikoen for forurening af kvaliteten af deres produkt og i sidste ende beskytte slutbrugeren.

Hvorfor er dette krav føjet til bilagsudkastet? Man skal kun se på den seneste liste over tilbagekaldelser af lægemiddelprodukter, lovgivningsmæssige citater eller endog dødsfald forårsaget af forurening af sterile produkter for at forstå, at dette problem er reelt og aktuelt. Den farmaceutiske industri er velbevandret i utallige årsager og virkninger af forurening, men man kunne også konkludere, at producenter tilsyneladende er hjælpeløse når det kommer til at forhindre, at disse problemer gentager sig.

Forskrifter og aktuelle GMP'er opdateres, når bedste praksis identificeres, når teknologiske fremskridt skubber ændringer, eller endda når der er begået fejl. Den meget menneskelige sammensætning fremstår hjælpeløs til at forudsige, hvornår ting kan gå galt; hjernen er fastlåst i at danne vaner og kan blive blind for signalerne. Mennesker lærer, uden tvivl, bedst af forsøg og fejl. Desværre er denne måde at lære på, når man arbejder med sterile produkter, langt fra sikker.

Kravet om at have en robust CCS var derfor en kritisk tilføjelse til bilagsudkastet 2017 og har endnu større betydning i 2020 med v.12 udkastet.

Gennemgang af bilagsudkastet v.12 2020

I hele udkastet til bilag v.12 er der identificeret områder, der skal dækkes af et steds CCS.

Under afsnit 2, som hedder princip, bliver du informeret om, at en fungerende CCS, skal fungere som en 'sundhedstjek' på dine kontrol- og overvågningsfunktioner. Det informerer læseren om, at det ikke er nok at indsamle data om produktionsstatussen, men snarere at du skal evaluere disse data og se efter tendenser, der kan være en indikation om et truende tab af kontrol og, vigtigere, forhindre det i at ske.

Linje 67-68 i udkaststeksten beder dig tage tendensdataene og give dem tilbage til dit steds CCS, hvilket gør dette til et levende dokument, der tilpasser sig ændringer på stedet og kan blive et primært dokument, der beskriver hvordan et sted  minimerer risiciene for produktets kvalitet. Afsnit 2.6 er tilføjet for yderligere at sikre, at stedet anvender en livscyklustilgang til CCS, og at der er nuværende risikoreducerende trin for at forhindre forurening tilføres yderligere.

Linje 75-117 beskriver de pågældende fjorten områder (forkert nummereret i til xv, da iii mangler i udkastet), der i det væsentligste dækker alle aspekter af produktionen. Dette burde ikke være en overraskelse, da en strategi for hele stedet bør overveje alt. Det trækker også stedets eksisterende kvalitetsmålinger og afvigelsesrapportering ind i feedback-sløjfen for CCS.

Når noget går galt, skal stedet være i stand til at forhindre, at det sker igen (CAPA) og justere sin risikoprofil i CCS i overensstemmelse hermed. Slutsektionen i dette afsnit minder steder om at erkende, at for at et produkt skal forblive sterilt, er sterilisering af terminalen og sterilitetstestene ikke det eneste, der skal overvejes (afsnit 2.7).

Selve sterilitetstesten er en statistisk irrelevant test, og i bedste fald er den kun i stand til at detektere grov forurening.

I afsnit 3 om det farmaceutiske kvalitetssystem (PQS) er der en kortvarig omtale af CCS (afsnit 3.1, del iv), idet at stedets risikostyringsproces skal bruges til at generere og vedligeholde CCS.

Afsnit 4, præmis 4.3 diskuteres behovet for at kontrollere menneskelige indgreb i begrænset adgangsbarrieresystemer (RABS). Der er ikke noget ulogisk ved dette, da mennesker er den største kilde for mikrobiel smitte i et renrum. Dette afsnit kræver, at et sted gennemgår interventioner og fjerner behovet for dem, hvis det er muligt. Hvor de ikke kan undgås, kan et sted placere dem under et CCS-ansvarsområde, for at demonstrere, at det har givet disse aktiviteter, med potentielt høj risiko, den rette overvejelse.

Afsnit 4.12 beder dig om at overveje at bruge separate indgangs- og udgangsrum til personalet, hvis risikoen for krydskontaminering er stor. Igen er beslutningen om at bruge et eller flere omklædningsrum styret af CCS og er risikobaseret. Det fortsætter med at anbefalde, at ikke-rutinemæssige emner, der kræves i renrummet, skal være have en specifik risikovurdering, og at eventuelle afbødende foranstaltninger er baseret på denne vurdering. Metoden til overførsel af ikke-rutinemæssige emner, normalt via desinfektion, skal dokumenteres i overensstemmelse med CCS.

Et vigtigt punkt er, at det kræver steder at udføre rengøring OG desinfektion som en del af overførselsprocessen for materialer. Desinfektion fungerer ikke på en snavset overflade, derfor er der et krav om at overveje rengøring først. Dette vil være mere passende for ikke-rutinemæssige emner, da rutinemæssige emner normalt bliver indpakket tre gange og præsteriliseret.

Afsnit 4.16 er en tilføjelse til udkastet, hvor CCS er bundet til en anden parameter. Der er et krav for et sted at dokumentere kontrollerende trykregimer for enten isolatorer eller selve renrummene inden for CCS.

Trykforskellene og alarmparametrene skal være berettiget og dokumenteret inden for CCS.

I afsnit 4.32 specificerer bilaget lufthastighedsområdet til ensrettetstrømning, der kræves til rutinemæssig fremstilling.

Henvisningen til CCS her til hvornår højere eller lavere lufthastigheder end det specificerede område skal bruges og begrundes. Tabel 3 i dette afsnit er tilpasset disse overvejelser for lufthastighed. Der er dog en asterisk mod lufthastighedstest, der kræves for klasse B-D. Tabellens fodnote viser dig, at du på baggrund af din CCS måske ønsker at udføre denne test, hvor der er en særlig risiko for produktkvaliteten i det pågældende område eller rum. Det anføres tydeligt, at denne testning er et krav til fyldningszoner (f.eks. ved påfyldning af steriliserede produkter) og baggrund for RABS af klasse A.

Det er korrekt, at isolatorerne har en fremtrædende plads i bilaget og i CCS-kravene, da deres (dårlige) drift kan føre til betydelige mikrobiologiske risici. Afsnit 4.22 anmoder om, at metoderne til rengøring, desinfektion eller dekontaminering af en isolator vurderes som en del af CCS. Det dækker også, via en risikovurdering, som er dokumenteret i CCS, isolatorens omgivende rum. Jo højere risikoen, der er identificeret ved betjeningen af isolatoren, jo højere skal klassificeringen af renrummet være placeret.

En kendt svaghed i både isolatorsystemer og RABS er de handsker, som bruges til at håndtere materialer. Hvis de bliver beskadiget, er barrieren mellem mennesker og det kritiske område blevet brudt. Der er udstyr med forskellige følsomhedsniveauer, der kan bruges til at hjælpe med at opdage lækager fra handskerne. CCS-krav giver dog ikke en specifikt testfrekvens eller -følsomhed. Hvad bilaget beder et sted om at overveje, er hyppigheden af handskeskift.

I afsnit 5 om udstyr, 5.1 forventes det, at udstyrskvalifikation holdes ajour. Hvis udstyr begynder at bevæge sig væk fra de validerede sætpunkter, vil risikoen for kontaminering naturligvis øges. Her påvirkes 'validering af livscyklus'-tilgangen, som er en vigtig del af QMS, af en CCS.

Afsnit 6 om funktioner, omfatter også vakuum- og kølesystemer. Vejledningen er at udføre en risikovurdering for disse kritiske systemer for at afgøre, om eventuelle nødvendige interventioner giver fordele og for at sikre, at eventuelle efterfølgende risici mindskes. Afsnit 6.23 indeholder et krav til rengøring og desinfektion af vakuum- og kølesystemer. Det siger dog også, at kravet til dette skal bestemmes ved en risikovurdering inden for CCS. Dette har dæmpet dette krav og gjort det mere forståeligt.

Gå videre til afsnit 7 om personale, og 7.10 er blevet opdateret som svar på ændringer i den teknologiske tilgang til renrumsadministration. Da papirsystemer erstattes af elektroniske systemer, bruges håndholdte enheder i stigende grad i renrumsmiljøer. Dog er det ikke alle enheder, der er robuste nok til at blive tilladt i et renrum. Dette nye afsnit tillader, at disse enheder, forudsat at de leveres af virksomheden udelukkende til brug i renrummene og kan overleve rengørings- og desinfektionsprocessen, overføres til et renrum. Brug og desinfektion af disse enheder skal dokumenteres inden for CCS.

En velkommen tilføjelse til afsnit 7 om personale er 7.14 del iv, der giver specifikke instruktioner om, hvornår man skal bære handsker i områder med D-klassificering. De skal bæres, når der er en defineret risiko for kontaminering af produktet eller processen. Dette er ret nyttigt; jeg støder ofte på debatter om, hvornår jeg skal bære handsker i disse områder med lavere klassificering. Det nyligt betegnede afsnit 8 om produktion og specifikke teknologier, der først blev vist i bilagsudkastet fra 2017, er blevet revideret yderligere i udkast v.12 fra 2020. Afsnit 8.8 under undertitlen aseptisk forberedelse forklarer især godt filosofien bag CCS og kan anvendes på resten af teksten indeholdt i bilaget og er værd at citere fuldt ud:

"8.8 Den aseptiske proces skal være klart defineret. Risiciene forbundet med den aseptiske proces og eventuelle tilknyttede krav bør identificeres, vurderes og kontrolleres korrekt. Stedets CCS bør klart definere kriterier for godkendelse af disse kontroller, krav til overvågning og gennemgang af deres effektivitet. Metoder og procedurer til kontrol af disse risici skal beskrives og implementeres. Accepterede resterende risici bør også blive formelt dokumenteret."

Afsnit 8.9 giver flere nyttige råd om hele omfanget af dette specifikke afsnit. Det siger, at risikovurderingen ikke slutter med steril filtrering, men kan anvendes under forberedelsen af det aseptiske miljø, under alle behandlingstrin, og indtil produktet er forseglet i sin endelige beholder.

Afsnit 8.82 rådgiver brugen af dobbeltfiltrering ved udførelse af den sidste filtersterilisering. Beslutningen om at bruge filtrering over andre former for sterilisering, og hvor de skal bruge 1 eller 2 indbyggede filtre, skal naturligvis være omfattet af CCS.

Filtre og CCS nævnes igen i dette afsnit i forbindelse med kampagneproduktion (startende ved 8.96). Kontinuerlig eller kampagnefyldning, når du bruger filtre, enten til produkter eller til funktioner såsom gasser, har et andet risikoniveau end batch-til-batch-fremstilling. Som sådan skal kampagnefyldning og de specifikke tilknyttede risici, herunder dem, der er forbundet med filtrering, dokumenteres i CCS. Læseren skal henvise tilbage til punkter i. - iv. i afsnit 8.84 for nyttige råd om, hvad der skal overvejes.

Når Blow-Fill-Seal (BFS) overvejes i et underafsnit i afsnit 8, henvises det til, at der skal tages højde for risici fra BFS-processen til det bestemte produkt (i form af en risikovurdering). Dette forstærkes yderligere i afsnit 8.107, hvor design, kontrol og vedligeholdelse af polymerlagrings-, prøveudtagnings- og distributionssystemerne og ekstruderingssystemets evne til at give passende sterilitetssikring for den støbte beholder (som danner den sidste beholder) vurderes for risikoen for at være en kilde til forurening. Dette er i tillæg til overvågningen af selve påfyldningsmaskinen.

Efterfølgende i afsnit 8 er underafsnittet for lyofilisering (frysetørring). Igen kræver afsnittet, at alle risici forbundet med denne proces dokumenteres i stedets CCS, og forebyggelse af mikrobiologisk og partikelforurening fremhæves som en vigtig overvejelse for denne proces. Afsnit 8.112 kræver også, at batch-to-batch-sterilisationsprocessen overvejes med hensyn til risiko og dokumenteres i stedets CCS.

De næste underafsnit diskuterer lukkede systemer og engangssystemer (DSUS), der vides at være en lavere risiko for ekstern forurening sammenlignet med mere traditionel åben fremstilling. Disse systemer mindsker de kendte risici forbundet med åben påfyldning, enten gennem bevidst design eller for en 'utilsigtet' konsekvens af selve teknologien. Disse risici, herunder nogle specifikke risici forbundet med systemer til engangsbrug, og deres afbødning skal føjes til stedets CCS. Afsnit 8.19 dækker hovedsvagheden i et lukket system, nemlig risikoen forbundet med at udføre aseptiske forbindelser. Afsnit 8.122, for systemer til engangsbrug, giver rådgivning om de specifikke risici ved denne teknologi, og hvordan de skal vurderes som en del af CCS.

Afsnit 9 om levedygtig og ikke-levedygtig miljø- og procesovervågning under underafsnittet 'generelt' fremlægger i 9.1 at CCS er designet til at forhindre eller minimere risikoen fra mikrobiologisk og partikelforurening. Dette er en gentagelse fra tidligere i dokumentet, men en, der hjælper med at forstærke budskabet om, hvad et steds CCS er til.

Miljøovervågning bør udgøre en væsentlig del af overvågningssystemet for at demonstrere niveauet for kontrol, der er på plads for risici identificeret i CCS. I stedet for de individuelle resultater i sig selv, bør det meget effektive værktøj til at finde tendenser bruges til periodisk at gennemgå risikovurderingerne under brug for at afgøre, om de skal revurderes (afsnit 9.4).

Dette underafsnit dækker også noget af det fysiske arbejde og de analyser, der kan udføres (undtagen EM-prøvetagning) til støtte for og til dokumentation for løbende risikovurdering. Når det indledende arbejde er udført for at definere risikoniveauet og kontrollerne, beder bilaget dig om at bruge disse data yderligere. Dette afsnit opfordrer dig ikke kun til at overveje EM som en del af en batch-til-batch-overvågningsproces, men til at overveje dens anvendelse til at bestemme effektiviteten af andre foranstaltninger for renrumskontrol, såsom desinfektion af renrum. Det er desværre tilfældet, at renrumsdesinficeringsprocessen ofte på etablerede steder sjældent gennemgås eller undersøges, og normalt bruges et steds EM-resultater alene til at retfærdiggøre effektiviteten af processen. Imidlertid kan upassende valg af desinfektionsmiddel eller dårligt udført desinfektion af overflader føre til øgede niveauer af forurening.

Tabel 6 i kapitlet 'generelt' indeholder grænserne for luftbårne ikke-levedygtige partikler. Det inkluderer de universelt accepterede 0,5 μm/m 3 grænser og de mere kontroversielle 5,0 μm/m 3 grænser.

Note 2 til denne tabel giver en videnskabelig forklaring på, hvorfor der stadig er interesse for at dokumentere og bemærke tendenser for 5,0 μm/m 3 tællingerne, igen med henvisning til stedets CCS. Kort sagt, ideen om overvågning af og at finde tendenser i disse større partikler, er at lede efter beviser for en negativ tendens i området. Et eksempel på dette kan være et udstyr, der bliver slidt og begynder at afgive flere ikke-levedygtige partikler. Disse partikler går tabt i det højere niveau af baggrundsstøj på et 0,5 niveau, men kan være mere påviseligt ved højere partikelstørrelse. Uanset dine tanker om 5 mikronproblemet, er det kommet for at blive, i det mindste i denne version.

Afsnit 9.20 dækker hvordan et sted skal vurdere risikoen for ikke at kunne udføre visse forventede EM-prøver.

("I det tilfælde, hvor forurenende stoffer er til stede på grund af de involverede processer og potentielt ville skade partikeltælleren eller udgøre en fare (f.eks. levende organismer, produkter i pulverform og strålingsfare").

Ved ikke at udføre overvågning kan betragtes som kritisk, er det klart en risiko og den skal mindskes.

Afsnit 9.24 berører udførelsen af prøvetagning inden for de kritiske områder. Kort sagt bør disse prøvetagningsteknikker ikke have en skadelig indvirkning på selve fremstillingsprocessen. Disse metoder skal vurderes og dokumenteres inden for CCS. Afsnittet viser hvor der er en lavere risiko, at når der ikke udføres prøvetagning, end hvis der udføres en prøvetagning. For at være helt klar synes jeg personligt, at miljøovervågning er et meget kraftfuldt værktøj, når det udføres korrekt, men i nogle tilfælde opvejes dets værdi af risikoen.

Fortsættelse af temaet miljøovervågning og risiko, anmoder afsnit 9.33 om, at personaleovervågning er baseret på en videnskabelig begrundelse. Til det ville jeg bruge en 'risikobaseret tilgang' snarere end en 'generisk tilgang'.

For eksempel kan en proces, hvor overvågning udføres efter hver kritisk intervention, være mere værdifuld end en, der kun udføres en gang ved afslutning, uanset antallet af interventioner. Igen bør overvågningsfrekvensen for begge scenarier være berettiget inden for CCS.

Den sidste sektion, forbundet​​​​​​​ med et steds CCS i afsnit 9, er afsnit 9.37 del xii. Her er der et krav om, at aktiviteter i starten og slutningen af kampagnefyldning (ofte forskellige fra rutinemæssige aktiviteter og potentielt med en højere risiko) er dækket af noget som en aseptisk processimulering.

Konklusion

En gennemtænkt og implementeret smittekontrolstrategi skal hjælpe et sted med at reducere risikoen for kvalitetsdefekter i deres produkter. Fra denne gennemgang er der ikke nogen nye aktiviteter forbundet med processen, undtagen dokumentationen for selve strategidokumentet. Grundlæggende vil en gennemtænkt CCS demonstrere over for en regulatorinspektør eller revisor, at et sted er opmærksom på dets specifikke risici for produkter, og hvordan man kan afbøde dem.

Et steds evne til at demonstrere dette niveau af bevidsthed om dets potentielle problemer går langt med at demonstrere, at det er en kompetent GMP-kompatibel virksomhed.